İstanbul'u Latinler işgal edince , Latinlerden kaçan Komninos Hanedanından olanlar , Trabzon'da 1204 tarihinde yeni bir imparatorluk kurarlar. İmparator I. Manuil (1238-1263) , 1250-1260 tarihleri arasında Ortodoks kilisesi olarak yaptırır. Kare - Hac planlı , kubbelidir. Kuzey, batı ve güneyde revakli üç kirişi bulunur. Çatısı kiremitle örtülüdür.
Fatih Sultan Mehmet tarafından 1461 yılında fethedilmesiyle Osmanlı İmparatorluğu toprağı katılan Trabzon , 1670 yılında Ayasofya kilisesi Osmanlılar tarafından Camiye cevrilir.
I. Dünya Savaşı döneminde Ruslar Trabzon'u işgal edince Ayasofya Camisi askeri karargah , hastane ve depo olmuş , savaş bittikten sonra tekrardan Camii olarak kullanılmıştır.
Edinburg Üniversitesi ve Vakıflar Genel Müdürlüğü tarafından 1958-1962 yıllarında retore edilmiş 1964 tarihinde müzeye çevrilmiştir.